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抗肿瘤抗体药物的药理作用机制及主要毒副作用
来源:未知 作者:谢瑞芝 更新时间:2017-11-10
抗肿瘤抗体药物的药理作用机制及主要毒副作用

众所周知,癌症的标准疗法是手术、化疗和放疗,而肿瘤分子靶向治疗的出现使癌症的治疗策略发生了重大改变。目前肿瘤分子靶向药物主要有单克隆抗体和小分子抑制剂两类,抗体药物已经成为癌症治疗中最有效的方法之一。抗体药物通过结合肿瘤特异性蛋白或生长因子而发挥靶向治疗的作用,本文主要介绍抗肿瘤抗体药物的药理作用机制及主要毒副作用。
目前临床在研的抗肿瘤抗体药物约 200 多种,针对70 多个靶点,主要有造血分化抗原 CD20、CD30、CD33、CD52 等;生长及分化信号通路中的生长及受体如表皮生长因子受体 (EGFR, 又称ERBB1) 、ERBB2 (又称 HER2)等;血管、细胞间质及外基质抗原如血管内皮生长因子 (VEGF)等;实体瘤糖蛋白、糖脂类等。近年来临床上应用较为成功的抗体药物主要以CD20、EGFR、HER2、VEGF 为靶点。

 


1.靶向造血分化抗原 CD20 的抗肿瘤抗体药物  
造血分化抗原CD20 为B淋巴细胞表面特有的分化抗原,表达于 90% 以上的 B淋巴瘤细胞和正常 B 淋巴细胞;并且 CD20 分子不易脱落,与抗体结合后不内化,因此成为治疗 B 细胞淋巴瘤的理想作用靶点。抗CD20 单克隆抗体是治疗 B 细胞淋巴瘤的重要靶向药物,通过免疫介导的细胞杀伤机制即抗体依赖的细胞介导的细胞毒 (ADCC)起作用,其中rituximab(利妥昔单抗)是非霍奇金淋巴瘤的“金标准”治疗药物,并作为慢性淋巴细胞白血病的一线用药。但 rituximab(利妥昔单抗) 为嵌合抗体,难免会产生免疫原性,且其有效性依赖于细胞表面 CD20 的表达水平,很多患者对其不应答或易产生耐药性,并且会产生严重的输液反应。
 
2靶向 EGFR 家族的抗肿瘤抗体药物
2.1靶向表皮生长因子受体EGFR的抗肿瘤抗体药物 
以表皮生长因子受体EGFR为靶点的单抗药物已上市的有Cetuximab(西妥昔单抗) 和 panitumumab(帕尼单抗),它们都用于治疗转移性结肠癌,通过阻断 EGFR 信号通路发挥作用。在Cetuximab(西妥昔单抗) 和 panitumumab(帕尼单抗)治疗中,最常见的不良反应是皮肤反应(如过性痤疮样皮疹)和低镁血症(EGFR在肾髓袢中高表达),这可能是 EGFR 的靶点效应。
 
2.2靶向 HER-2 的抗肿瘤抗体药物
靶向 HER-2 的主要抗体药物为trastuzumab(曲妥珠单抗),通过阻断 HER2 相关信号通路起作用,主要用于治疗乳腺癌和胃食道癌。此类药物常见副反应有心脏毒性、心力衰竭,有时有严重过敏反应,输液反应和肺中毒等。

2.3靶向血管内皮生长因子 VEGF/VEGFR 的抗肿瘤抗体药物血管生成是肿瘤发生发展的必要条件,抗血管生成是肿瘤治疗的一种策略。VEGF 是很强的促血管生成因子,研究表明,VEGF 与其特异性受体 VEGFR 结合,促进血管内皮细胞增殖、分化、成熟,促使新毛细血管生成及其功能成熟,在实体瘤的血管生成中起关键作用。抑制血管生成使得肿瘤生长及转移的可能性降低,因此 VEGF 及其受体 VEGFR 成为抗肿瘤药物研发的热门靶点。bevacizumab(贝伐单抗) 是 FDA 批准上市的第一个抑制肿瘤血管生成的药,已被批准用于多种实体瘤,如转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、转移性肾癌等。bevacizumab(贝伐单抗) 常见的不良反应是胃肠穿孔、手术伤口愈合并发症、高血压、蛋白尿和出血等,这些可能是由靶点本身或其人源化结构的缺陷所致。


抗肿瘤单克隆抗体类药物的疗效著,已在临床得到广泛应用。但是抗肿瘤单克隆抗体具有与传统化疗药物不同的不良反应谱。目前,这些不 良反应的发生机制尚不完全明确,在不良反应的诊断及治疗等 方面的经验也并不充分 ,有待于药物作用机制的进一步阐明以及临床应用经验的继续积累。我们应当充分意识到靶向抗肿瘤药物不良反应的多样性和严重性,注意用药细节,使这类药物更好地发挥作用,为患者带来更多的临床获益。

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